Spānijas iekarotāja Dona Nino Beltrāna de Gusmana nemitīgais iebrukums valsts rietumu zemēs, lai palielinātu viņa valdību un varu pār šīm teritorijām, radīja jaunu provinci, ko sauc par Jaunās Galīcijas Karalisti.
Šajā reģionā dzīvoja dažādas pamatiedzīvotāju grupas, kas nepārtraukti izpostīja apdzīvotas vietas, kuras spāņi tajā bija dibinājuši. Nunjo de Guzmana leitnants kapteinis Huans B. de Oņate saņēma rīkojumus nomierināt šīs provinces un nodibināt Villa de Guadalajara vietā, ko sauc par Nochistlán, un tas tika pabeigts 1532. gada 5. janvārī. Ņemot vērā biežos pamatiedzīvotāju uzbrukumus pilsētai gadu vēlāk viņam bija jāpārceļas uz Tonalá un vēlāk uz Tlacotlán. Trešais pārvietojums tika veikts, lai apdzīvotu pilsētu Atemajac ielejā, kur pilsēta tika galīgi dibināta 1542. gada 14. februārī, piedaloties Cristóbal de Oñate kā Nueva Galicia gubernatoram un Don Antonio de Mendoza, toreizējais Jaunās Spānijas vietnieks, kurš iecēla Migelu de Ibarru par mēru un gubernatoru.
Pilsēta strauji attīstījās un sāka konkurēt ar Compostela (mūsdienās Tepic), kas toreiz bija reliģisko un civilo spēku mītne, tā ka Gvadalaharas iedzīvotāji izdarīja tādu spiedienu uz Audiencia varas iestādēm, ka karalis Felipe II nolēma izdot 1560. gada 10. maija datumu Cédula, lai no Compostela pārceltos uz Gvadalahāru, katedrāli, Karaliskās tiesas un Valsts kases amatpersonām.
Pilsētas struktūra tika plānota atbilstoši pārējām koloniālajām pilsētām, tāpēc tās izkārtojums tika izstrādāts šaha dēļa veidā no San Fernando laukuma. Vēlāk Mexicaltzingo un Analco rajonus izveidoja Frejs Antonio de Segovija un Mežkitānas apkārtne, kas ir viena no vecākajām. Tika uzceltas arī rātsnama mājas, iepretim pašreizējam San Agustín templim un pirmajai draudzes baznīcai, kur atrodas Tieslietu pils.
Mūsdienās lieliskajā pilsētā, kas ir ražīga koloniālajās ēkās, ir daudz atbilstošu arhitektūras piemēru, piemēram, tās katedrāle, kas obligāti jāredz, ko no 1561. līdz 1618. gadam uzcēla arhitekts Martins Kasiljass. Viņa stils ir klasificēts kā sākuma baroks. Tās cietā struktūra paceļas priekšā šodien esošajam Gvadalaharas laukumam ar ziņkārīgajiem torņiem, kas, lai arī tie nepieder pie ēkas sākotnējā stila, šobrīd tiek atzīti par Gvadalaharas galvaspilsētas simbolu. Primitīvos torņus 19. gadsimtā nopostīja zemestrīce, tāpēc tika pievienoti tie, kas ir šodien. Tempļa interjers ir daļēji gotiskā stilā, ieskaitot tā mežģīņu velvējumus.
Citi 16. gadsimta reliģiskie iecirkņi ir Sanfrancisko klosteris, kas tika izveidots 1542. gadā netālu no upes, Analco apkaimē un gandrīz pilnībā iznīcināts reformācijas laikā. Tiek saglabāts tās templis, kas atjaunots 17. gadsimta beigās, ar baroka fasādi ar pieticīgām zālamana līnijām. San Agustín klosteris tika dibināts 1573. gadā ar Felipe II karalisko rīkojumu, un šobrīd tas saglabā savu templi ar smago hereriešu līniju fasādi un interjeru ar rievotām velvēm.
Santa María de Gracia, vēl vienu no konvencionālajiem pamatiem, bija ieņēmušas dominikāņu mūķenes no Pueblas, kas uzceltas 1590. gadā pie San Agustín laukuma un par to maksāja Herāns Gómezs de la Peņa. Celtniecība aizņēma sešus blokus, lai gan mūsdienās saglabājas tikai tā templis, ar neoklasicistisku fasādi no 18. gadsimta otrās puses.
